创新药前沿系列(3)

　　投资建议

　　我们认为LAG3 靶向药物与PD-(L)1 单抗联用或应用于双免疫检查点的双抗设计展现出突破晚期或PD-(L)1 耐药型实体瘤的潜力。随着BMS研发的首款LAG3 单抗relatilimab与PD-1 单抗联用(商品名：Opdualag)获批一线不可切除或转移性黑色素瘤，LAG3 靶向药物有望在更多临床试验中展现其成药潜力。我们建议重点关注国内外LAG3 靶向药物的进展：1)Opdualag未来商业化放量，以及针对其他实体瘤和血液瘤的临床试验正在进行；2)再生元/赛诺菲的REGN3767 单抗与Libtayo联用在治疗晚期黑色素瘤中展现出具有竞争力的疗效和安全性；3)默沙东的favezelimab单抗与Keytruda联用治疗结直肠癌显示初步疗效；4)MacroGenics的LAG3xPD-1 双抗Tebotelimab与马吉妥昔单抗联用治疗HER2+实体瘤体现初步临床获益；5)信达生物的LAG3xPD-L1 双抗IBI323 正在探索早期临床。

　　理由

　　LAG3 是新一代免疫检查点抑制剂的热门靶点，通过以MHC II为主的多个配体通路传递免疫抑制性信号，阻断其通路可以激活免疫反应，杀伤肿瘤细胞。LAG3 因其配体多样难以作为单一靶点成药，但BMS的LAG3 单抗relatlimab经过近十年研发，验证了该靶点与PD-1 单抗联用在一线晚期黑色素瘤中的优秀疗效和安全性，获得FDA批准上市，有望代替现有PD-1+CTLA4 单抗的标准疗法。LAG3 也成为市场重点关注的免疫检查点。

　　LAG3 免疫联合疗法的关键是突破现有免疫检查点PD-1 和CTLA4 疗法的局限。现在PD-1 疗法面临的问题有：1)在一些实体瘤中，例如结直肠癌，单药疗效不佳；2)患者产生PD-1 耐药后缺乏药物；3)PD-1 与CTLA4 疗法联用安全性较差。针对这些痛点，LAG3 单抗与PD-(L)1 单抗联用正在对PD-1 响应有限的晚期或耐药型实体瘤进行验证，同时初步数据表明在PDL1或LAG3 强表达患者中疗效更佳。靶向LAG3 和免疫检查点的双抗则需要探索多通路解除免疫检查点的抑制是否可以激发更强的抗肿瘤协同效应，克服PD-1 耐药，并且作为单药治疗或与其他靶向药物联用更为便捷。

　　调节LAG3 通路用于自身免疫系统炎症的治疗正处于早期临床。通过激活抗体或删除抗体来激活LAG信号传导并且抑制T细胞活性，有望缓解炎症。临床中正在探索银屑病、溃疡性结肠炎和多发性硬化症等疾病，但临床效果仍有待验证。

　　风险

　　LAG3 靶点药物临床进展存在较大风险、审批和商业化不及预期、竞争超出预期。

（文章来源：中国国际金融股份有限公司）